Elucidating the Molecular Mechanisms Underlying Metabolic Dysfunction in Cancer

Millioner af mennesker bliver hvert år diagnosticeret med cancer i verden, hvor cancer er en af de ledende årsager til tidlig død. Sygdommen cancer er en gruppe af sygdomme, som er karakteriseret ved ukontrolleret cellevækst. Cancer kan lede til flere forskellige komplikationer, hvor metabolisk dysfunktion, herunder insulinresistens, er en af disse komplikationer. Udviklingen af metabolisk dysfunktion hos patienter med en cancerdiagnose kan have fatale konsekvenser, hvor der ses en øget dødelighed og en større chance for at canceren vender tilbage. Vi ved meget lidt omkring, hvorfor metabolisk
dysfunktion udvikler sig hos patienter med cancer. Formålet ved dette PhD projekt var at undersøge de molekylære mekanismer der leder til metabolisk dysfunktion ved cancer.
Ved brug af en cancer-musemodel, Lewis lung carcinoma, viste indeværende projekt, at det især er muskler med en oxidativ fænotype, som udvikler insulinresistens ved cancer. Dette var modsat muskler med en glykolytisk fænotype, som ikke blev insulinresistente. Molekylært observerede vi, at denne insulinresistens var associeret med ”selektiv insulinresistens”, hvor det var specifikke dele af insulinsignaleringskaskaden, som var negativt påvirket. Herunder var fosforyleringen af proteinet TBC1D4 nedsat flere steder på.
Ydermere viste PhD projektet også, at den metaboliske stress-sensor, proteinet AMPaktiveret protein kinase (AMPK), var opreguleret i muskler fra patienter med cancerinduceret muskeltab. Dernæst viste vi, at cancer i mus, der mangler funktionel AMPK i musklerne, leder til en forværring af de metaboliske dysfunktioner, som ses ved cancer. Modsat førte farmakologisk aktivering af AMPK til en forbedring af den nedsatte insulin tolerance set i mus med cancer. Molekylært viste data også, at cancer ændrede ekspressionen af flere proteiner, hvilket var afhængigt af AMPK. Dette gjaldt blandt andet fosforyleringen af TBC1D4 og opreguleringen af proteinet, pyrovat dehydrogenase. Det blev
konkluderet, at AMPK i musklerne har en beskyttende effekt med den metaboliske dysfunktion, som ses ved cancer.
Dette PhD projekt har øget vores forståelse for de molekylære mekanismer, som ændrer sig ved udviklingen af metabolisk dysfunktion i cancer. Ydermere viste data fra projektet, at AMPK potentielt kan bruges farmakologisk til at behandle metabolisk dysfunktion i cancer.